아스트라제네카 백신과 희귀혈전 질환의 이익과 손해 비교 - 정재훈

아스트라제네카 백신과 희귀혈전 질환의 이익과 손해 비교

금일 예방접종대응추진단은 아스트라제네카 백신에 대해 30세 미만 접종 제외를 결정하였습니다. 이 결정은 예방접종의 이익과 희귀혈전 질환으로 인한 피해를 연령별로 비교한 연구가 반영된 결과입니다.

저는 예방접종 피해조사반과 혈전관련자문단의 자문위원으로 활동하고 있으며, 아스트라제네카 백신의 위험과 이익을 평가하는 연구를 급히 수행하였습니다. 오늘 질병관리청의 브리핑에서 연구결과를 간략히 소개해드렸지만, 조금 더 상세한 정보를 알려드리고자 글을 씁니다. 전체 연구결과는 출입기자단을 통해 공개되어 있습니다.

원래 페이스북에는 올리지않으려했으나, 연락이 너무 자주와서 부득이하게 답변을 대신하기 위해서 올립니다.

학자는 연구결과를 언론보도를 통해 먼저 공개하지 않으려합니다. 가급적 연구는 학술대회나 학술논문을 통해 동료평가 후 발표됩니다. 그러나 상황이 시급하여 언론브리핑으로 요약하여 국민들에게 전달되었습니다. 이에 송구스럽습니다.

이 연구결과는 감염내과, 순환기내과, 소아과, 예방의학과 등 다양한 분야의 전문가의 며칠간의 심도깊은 토의를 통해 검토되었으며 특히 서울대병원 순환기내과 나상훈교수님, 고려대학교 안산병원 감염내과 최원석 교수님, 삼성의료원 백경란 교수님, 서울대학교 허경민 교수님, 고려대학교 구로병원 정희진 교수님, 송준영교수님, 연세대신촌세브란스 병원 강지만교수님, 성균관대학교 김종헌 교수님 등의 도움이 있었습니다. 이외에도 저희 G-ABC 센터 이루겸 교수님이 큰 기여를 하셨습니다. 또 질병관리청이나 정부기관에서 재정적인 지원은 받지 않은 독립적인 연구입니다. 향후 동료평가를 거친 논문의 형태로 공개될 예정입니다.

1. 백신의 이익과 손해 비교의 필요성
- 백신은 100% 안전하지 않습니다. 모든 종류의 약물은 반드시 부작용이 동반되며 그럼에도 불구하고 백신을 사용하는 이유는 예상되는 이익이 피해를 압도하기 때문입니다. 이러한 판단의 근거는 임상 3상 시험과 실제 접종자료로 도출됩니다. 최근까지 국내에서 사용되는 화이자와 아스트라제네카 백신은 모두 효과성이 증명되었고, 안전성에 큰 문제가 없다고 제시되어왔습니다.

- 그러나 아스트라제네카 백신을 3,000만회 이상 접종한 유럽에서 백신 접종 희귀 혈전 질환의 발생이 늘어나는 경향이 관찰되었고, 유럽의약품 청은 긴급조사 결과를 발표하였습니다. 백신 유도 전혈소판성 면역 혈소판 감소증(Vaccine induced prothrombotic immune thrombocytopenia)라고 불리는 이 현상은 면역 작용에 의해 혈소판 감소증이 발생하고, 이로 인해 혈액 응고장애가 발생하며, 설명가능한 기전과 환자 정보가 발표되었고, 백신 접종의 부작용으로 인정되었습니다.

- 따라서 이 부작용이 과거 평가된 백신 접종의 이익과 피해에 대한 판단을 바꿀 수 있는지 반드시 고려해봐야합니다. 특히 연령별 평가가 필요합니다. 백신으로 인한 이익은 연령에 따라서 크게 달리지기 때문입니다. 코로나 19는 나이에 따라서 치명율이 급격히 변화하는 질환입니다. 따라서 젊은 연령에서는 중환자와 사망자가 거의 발생하지 않습니다.

- 만약 매우 드문 빈도로 발생하는 부작용이라고 하더라도 사망이나 중증화 가능성이 있다면 반드시 이익이 피해보다 큰지, 크다면 그 정도는 얼마인지 측정해야합니다.

2. 백신의 효과와 부작용으로 인한 피해의 정의
- 백신의 효과는 크게 2가지입니다. 1) 감염을 예방하고, 2) 사망등의 중증피해가능성을 줄여줍니다. 백신의 부작용은 경증과 중증으로 크게 나눌 수 있으며, 중증 부작용은 치명적일 수 있습니다. 백신의 효과와 부작용을 비교할 때는 감염예방으로 인한 효과를 이익으로 사용하기 어렵습니다. 이번 비교 대상인 희귀혈전은 중증이며 치명적일 수 있기 때문입니다. 따라서 이익과 손해를 비교할 때에는 이익과 손해 모두 치명적인 상황을 가정해야합니다.

- 이번 평가에서 백신의 효과는 1) 코로나 19로 인한 사망의 감소, 2) 코로나 19로 인한 중증환자의 감소로 정의되었습니다.
- 비교대상인 백신의 부작용은 1) 희귀혈전으로 인한 사망 가능성, 2) 희귀혈전의 발생가능성으로 가정했습니다.

- 즉 1) 백신이 코로나 19 사망 예방에 기여하는 정도와 부작용으로 희귀혈전이 발생하여 사망할 가능성, 2) 백신이 코로나 19 중증질환 방지에 대한 효과와 백신 접종 후 희귀혈전이 발생할 가능성을 비교하였습니다.

3. 비교 방법
- 위에서 말씀드린 비교를 위해서는 무엇보다 가장 정확한 측정치가 요구됩니다.

- 백신으로 인한 피해를 보기위해서는 1) 희귀혈전의 발생율, 2) 희귀혈전질환의 치명율이 필요하고, 백신의 효과를 보기 위해서는 1) 향후 예상되는 확진자수, 2) 코로나 19감염시 중증화율, 치명율, 3) 백신의 중증화, 사망 방지 효과가 필요합니다.

- 그러나 아직까지 완전한 측정치를 가질 수 없기 때문에 다양한 가정을 도입해서 시나리오를 만들어야 합니다. 그리고 개별 시나리오에서 각각의 연령대가 가지는 피해와 이익의 정도를 산출해야합니다.

- 또한 가장 최악의 시나리오와 최상의 시나리오에서의 비용 대비 효과를 도출해야합니다. 특히 이 문제는 국민의 안전과 관련된 문제이므로 가장 보수적인 예측이 중요합니다.

1) 희귀혈전 질환의 발생율
- 희귀혈전질환의 발생율 자료는 두가지가 존재합니다. 유럽에서 접종 후 관찰된 자료와 우리나라의 결과입니다.

- 유럽은 3,400만 접종자 중 222건의 희귀혈전질환 발생율을 보고했습니다. 약 100만명당 6.53건입니다.
- 우리나라는 75만명의 접종자 중 1건의 희귀혈전질환이 발견되었습니다. 약 100만명당 1.33건입니다. 유럽과 우리의 발생율이 차이나는 이유는 우리나라의 접종건수가 모자라서이거나, 우리나라의 인종적 특성일 수 있습니다. 유럽인에 비해 아시아인은 혈전 발생율이 낮다고 알려져있으며, 대략 2-10배 정도의 발생율 차이를 보입니다.

- 따라서 가장 최상의 경우 100만명 당 1.33건의 희귀혈전 발생율, 최악의 경우 100만명당 6.53건의 희귀혈전 발생율을 가정했습니다. 대표값으로는 이 두값의 산술평균인 100만명당 3.93건이 적용되었습니다.

2) 희귀혈전 질환의 치명율
- 희귀혈전 질환의 치명율은 주로 유럽자료로 확인됩니다. 보고된 치명율중 가장 높은 수치는 유럽의약품청과 일부 독일 지자체가 제시한 20%입니다. 우리나라에서는 희귀혈전의 치명율을 확인하기 어렵습니다. 정말 드물게 발생하는 질환으로 기초자료가 없기 때문입니다. 그러나 혈전 관련 전문의들의 자문을 얻어 우리나라는 응급실 내원이 쉽고, 영상의학검사가 빠르므로 10%정도로 추정하였습니다.

- 따라서 가장 최상의 경우 희귀혈전은 10%의 치명율, 최악의 경우 20%의 치명율, 대표값으로는 이 두값의 산술평균인 15%를 적용하였습니다.

3) 백신의 효과
- 백신의 사망예방과 중증화 방지 효과는 다양한 국가에서 결과가 제시되고 있습니다. 임상 시험의 결과는 사망예방과 중증화 예방에는 100%에 가까운 결과가 나온 연구가 있고, 발표된 값중 중증화, 사망방지에 있어 가장 낮은 값은 80%정도입니다.

- 따라서 백신의 효과는 최상의 경우 100%, 최악의 경우 80%, 대표값으로는 90%가 적용되었습니다. 이는 영국에서 사용한 값과 동일합니다.

4) 유행 시나리오
- 백신의 이익은 우리나라의 코로나 19 유행상황에 따라 달라집니다. 백신의 사망, 중증화 예방 효과는 유행규모가 커지면 이에 비례해서 증가합니다.
- 지금 연구에서는 총 3가지 시나리오를 가정했습니다.

1) 지금 정도의 유행이 이어져서 일 평균확진자가 600명 발생
2) 유행이 심각해져 3차 유행의 정점인 1,200명의 일평균 확진자가 발생
3) 가장 안좋은 시나리오로 일평균 1,800명의 확진자가 발생

5) 대체 백신 도입 및 백신 유효기간
- 마지막으로 중요한 변수는 백신의 유효기간이 어느정도되느냐, 또 대체백신을 도입한다면 몇달만에 도입할 수 있겠느냐입니다. 즉 백신접종효과의 지속기간입니다.

- 이 연구에서는 효과 발생기간을 3개월과 6개월 두가지로 가정했습니다. 이 변수는 효과의 크기에 직접적으로 영향을 줍니다. 만약 이 효과를 12개월로 정의한다면 효과는 3개월의 4배, 6개월의 2배가 됩니다. 그러나 12개월의 의미는 대체백신이 전혀 존재하지 않는다는 의미여서 가정에서 제외하였습니다. 어떻게 보면 대체백신의 가능성을 고려한 보수적인 가정입니다.

6) 코로나 19의 발생율 및 치명율, 사망율
- 이 통계는 국내 측정된 자료가 있어 그대로 활용했습니다. 20대는 사망율 0.02%, 중증화율 0.06%, 30대는 사망율 0.05%, 중증화율 0.26%, 40대는 사망율 0.09%, 중증화율 0.57%, 50대는 치명율 0.31%, 중증화율 1.47%, 60대는 치명율 1.22%, 중증화율 4.62%, 70대는 치명율 6.25%, 중증화율 11.93%입니다. 80세 이상은 중증화율보다 치명율이 높은데 병원 치료전 사망하신 분들의 비율이 그만큼 크기 때문입니다. 따라서 치명율과 중증화율 모두 20.02%로 가정했습니다.
(첫번쨰 그림)
6) 단위
- 앞으로 제시되는 수치는 전국민이 아스트라제네카 백신을 접종했다는 가정에서 도출된 값입니다.

3. 부작용의 발생율과 피해 예측
1) 산식
- 백신 접종으로 발생하는 희귀혈전의 연령별 발생건수는 (해당연령의 인구수 X 희귀혈전의 발생율)입니다.
- 백신 접종으로 발생하는 희귀혈전의 연령별 사망건수는 (발생건수 X 치명율)입니다.

2) 결과
(두번째 그림)
- 전국민이 아스트라제네카 백신을 접종할 경우 연령별로 예상되는 희귀혈전으로 인한 사망건수는 20대: 최소 0.9건에서 최대 8.84건, 평균 3.99건정도입니다. 평균 값은 30대 4건, 40대 5건, 50대 5건, 60대 4건, 70대 2건, 80대 1건정도입니다.
- 발생건수는 이보다 10배정도 높습니다. 20대는 최소 9건, 최대 44건 평균 26건 정도가 발견될 것으로 예상됩니다.

4. 백신의 효과 측정
1) 산식
- 백신의 효과는 총 6가지 시나리오로 구별됩니다. 백신 효과 발생기간을 3개월, 6개월로 2가지로 구분하고, 확산 시나리오를 1) 매일 600명, 2) 매일 1,200명, 3) 매일 1,800명으로 나누었기 때문입니다.
- 이 시나리오를 임의로 3-1(1), 3-2(2), 3-3(3), 6-1(4), 6-2(5), 6-3(6)으로 칭하겠습니다. 숫자계산이 빠르신분은 아시겠지만, 3-2시나리오와 6-1시나리오는 효과의 크기가 동일합니다. (1200명 X 3개월)과 (600명 X 6개월)이기 때문입니다. 저는 이 시나리오를 가장 현실적인 시나리오로 생각합니다.
- 백신접종으로 인한 예방사망자수는 (예상확진자수 X 연령대별 사망율 X 백신효과)입니다.
- 백신접종으로 인한 예방중환자수는 (예상확진자수 X 연령대별 중증화율 X 백신효과)입니다.

2) 결과
(1) 가장 효과가 적은 시나리오
(세번째그림)
- 가장 비관적인(효과가 적은) 시나리오에서는 20대는 1.4명 정도의 사망예방효과가 나옵니다. 이 숫자는 연령대에따라 급격히 증가해서 80대는 사망예방건수가 457명에 달합니다. 중환자는 20대 4.1명을 예방할 수 있습니다. 또한 연령대가 증가하며서 급격히 효과는 늘어납니다.

(2) 평균적 시나리오
(네번째그림)
- 평균적인 시나리오에서는 20대는 3.06명의 사망예방효과가 있습니다.

(3) 가장 효과가 큰 시나리오
(다섯번째그림)
- 가장 효과가 큰 시나리오에서는 20대도 약 8명의 사망예방효과가 나오지만 현실적인 시나리오는 아니라고 생각합니다.

5. 효과와 피해 비교
(1) 방법
- 효과와 피해 비교 또한 가장 최악의 경우와 최상의 경우를 가정해야합니다. 최악의 경우는 효과는 최소이면서 피해는 최대이며, 최상의 경우는 효과는 최대이면서 피해는 최소인 경우입니다.
- 백신의 위험과 효과 비교는 보수적 접근이 중요하므로 최악의 경우가 중요합니다.
- 대표값으로 제시된 평가 결과는 전문가 자문을 거쳐 가장 합리적이라고 여겨지는 값을 선택했습니다.

(2) 결과
- 결과값은 이익/피해의 비로 제시되어 있으며, 1이 넘을경우 이익이 크고, 1미만은 피해가 큼을 의미합니다.
(여섯번쨰그림)

- 아래 그림은 이익피해 비의 대표값을 로그함수로 제시하였으며, 음수일경우 피해가 크고, 양수일 경우 이익이 큽니다.
(일곱번째그림)
- 결과를 요약하면 저희 연구의 매우 제한된 조건과 가정에서 사망위험과 이익은 20-29대는 피해가 더 클 수 있습니다. 30대-49대는 평가가어렵습니다. 50대가 넘어가면 압도적인 이익이 발생합니다.

- 중증예방에서는 20-29세는 정확한 판단이 어렵습니다만, 30세부터는 위험보다 이익이 큽니다. 50대가 넘어가면 동일하게 압도적인 이익이 발생합니다.

6. 결과 해석
- 결과에 대한 현실 적용은 예방접종전문위원회의 위원분들이 판단하셨습니다.
- 우리나라의 결정(30세 미만 접종제한권고)에 대한 의견은 아래와 같습니다.

'우리나라는 유행수준이 낮아서 백신으로 인한 이익이 유럽보다 적기도 하지만, 우리나라에서 관찰결과로는 유럽보다 혈전 발생율이 높아보이지는 않습니다. 현재 75만명 정도 접종한 상태에서는 발생율이 100만명당 1.3명 수준으로 유럽의 6.5명대비 1/5 수준입니다. 이는 혈전이 드문 인종적 특성도 작용하는 것으로 보입니다. 따라서 한국적인 상황으로 볼 때 30세 미만에서는 위험과 이익을 견주기 어렵고, 50세 이상은 이익이 위험을 압도합니다. 문제는 30-50세 인데, 지금 접종 대상은 완전한 일반인이라기보다, 의료인, 요양시설 근무자들로 접종의 필요성이 높고, 대체 백신 수급이 불안정한 면이 고려된듯합니다.'

-국민용 안내자료는 마지막에 첨부되어있습니다.

7. 한계 및 주의사항
- 이 결과는 몇가지 한계가 분명합니다.
(1) 시나리오 기반 연구로 현실과 분명히 차이가 있습니다.
(2) 희귀혈전과 백신과의 인과관계가 있다는 가정에서 산출되었습니다.
(3) 백신의 이익은 포괄적이지만 위해는 희귀혈전만 가정되었고, 다른 부작용(아나필락시스 등)은 산정되지 않았습니다.
(4) 대표값의 정확한 추정은 몬테카를로 시뮬레이션이 필요합니다. 시간 관계상 임의로 대표값이 선정되었습니다.
(5) 매우 단순화된 가정이 사용되었습니다.

8. 사족
- 저는 현재의 상황에서 최선의 선택을 국민들에게 제공해드리는게 이 위기에서 전문가의 역할이라 생각합니다. 상황 자체를 바꿔나가는 일은 행정과 정치의 영역입니다. 전문가도 완벽할 수 없고 지금과 같은 상태에서는 매우 제한적인 정보로 상황을 판단해야합니다.

- 하지만 저는 시민들에게 지금 드릴 수 있는 최선의 정보를 드리고, 판단의 근거를 제공하면 우리 사회에 더 도움이 되리라 생각합니다. 근거의 힘을 믿습니다. 우리의 결과가 국민의 불안을 해소하고 선택을 돕길 바랍니다.

- 백신 접종은 특히 고위험군, 고연령층에게 매우 이익이됩니다. 그리고 젊은 분들에게는 상대적으로 이익이 적거나 없을 수 있습니다. 그러나 백신 접종은 우리 사회를 보호해줄 수 있는 거의 유일한 방법입니다. 4차 유행을 향해 나아가는 시점에서는 백신 접종이 사회전체의 피해를 최소화하는 길입니다.

- 그런면에서 지금의 백신 수급상황은 너무나 아쉽습니다. 조금 더 다양한 백신을 더 빨리 들여올 수 있는 방안을 찾아주셨으면 합니다.

 

 

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어제 발표된 아스트라제네카 백신의 효과와 위해 분석에서 계산 실수가 있었습니다.

중증화 예방율과 희귀혈전 발생율을 비교하는 과정에서 중증화예방율은 그대로 적용되었으나, 산식에서 변수하나가 밀려서 희귀혈전 발생율 대신 사망율 지표가 들어가서 이익이 과대추정되었습니다.

오늘 오전에 검산 중 해당사실을 발견하고, 해당부서와 기자분들에게 알려드렸습니다. 죄송합니다.

전적으로 제실수이고, 24시간내 결과를 제시하려고하다보니 대국민용 슬라이드 제작에 문제가 있었습니다.

1) 예접위 논의시에는 정상수치가 기재된 자료가 제공되었고, 2) 결과 판단에는 사망에 미치는 영향이 중점적으로 논의되었으며, 중증화여부는 참고자료 정도로 활용되었으며, 3) 대국민 슬라이드 2번째 오른쪽 부분의 수치오류와 바차트 오른쪽 부분에만 오류가 있습니다. 너그럽게 양해부탁드립니다. 질청과 전문가 자문도 여러번 되었지만 긴급한 사안이어서 발견을 못했습니다.

결론에는 큰 영향을 끼치지 않으나 결과적으로 저도 혼란을 더해드려서 정말 송구스럽습니다.

 

- 정재훈 교수 페이스북